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伊伐布雷定对大鼠心脏正性肌力的作用机制
【作者】张文慧 高丽 朱晓佳 王羽维 高倩雯 肖钰洁 李伟 陈龙
【关键词】 伊伐布雷定 正性肌力 CaMKⅡ 钙释放
【摘要】目的伊伐布雷定通过抑制I f电流而降低心率,临床用于治疗稳定性心绞痛及心肌缺血;然而其正性肌力作用尚不清楚。文章研究其体内及体外正性肌力作用及其机制。方法采用Millar双压力导管插入正常全麻大鼠右颈动脉,稳定后记录压力-容积环作为空白A组(n=7),经左侧颈外静脉缓慢推注伊伐布雷定(1 mg/kg)药效稳定后记录压力-容积环作为给药A组(n=7),比较空白A组、给药A组的大鼠心输出量、左心室压及动脉压。采用Langendorff法记录离体大鼠左心室压。正常灌流液作为空白B组(n=6),含伊伐布雷定(1,10μmol/L)灌流液为给药B组(n=6);此外,3种抑制剂(PKA抑制剂H89,CaMKⅡ抑制剂KN-93,PP1、PP2A抑制剂(Calyculin A)对伊伐布雷定效应干预作用实验方案为:将正常灌流液设置为H89、KN-93及CA对照组,将H89(200 nmol/L)、KN-93(500 nmol/L)、CA(10 nmol/L)分别设置为H89、KN-93、KN-93处理组,另将伊伐布雷定(10μmol/L)+H89(200 nmol/L)、KN-93(500 nmol/L)、CA(10 nmol/L)处理分别设置为伊伐布雷定+H89处理组、KN-93处理组、CA处理组(n=6)。采用场刺激诱导心肌细胞钙瞬变,测定伊伐布雷定及分别在H89、KN-93及CA干预下对钙释放的作用。给药的方法及浓度同体外心脏实验。结果给药A组左心室发展压[(109.86±11.65)mmHg]、心输出量[(36.27±2.22)mL/min]、收缩压[(108.57±9.24)mmHg]均较空白A组[(102.43±11.06)mmHg、(33.72±1.96)mL/min、(99.74±8.67)mmHg]增加(P<0.01),心率[(324.17±11.33)次/min]较空白组[(348.56±10.02)次/min)]降低(P<0.01)。给药B组LVDP[(144.05±5.75)mmHg]、左心室肌细胞钙释放的幅值[(118.06±16.81)]较空白B组[(100.00±7.68)mmHg、(100.00±8.42)]明显增加(P<0.01)。H89处理组及KN-93处理组左心室发展压、左心室肌细胞钙释放的幅值显著低于其对照组(P<0.01),CA处理组较CA对照组显著增加(P<0.01)。结论伊伐布雷定可通过CaMKII靶点发挥其正性肌力作用。
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